세포주부터 정제·분석까지 최적화…IND 제출까지 기존 13개월에서 9.5개월로 단축
“이중항체의 경우 물질의 특성을 파악하고 이에 맞춰 세포주부터 배양·정제·분석에 이르기까지 통합적인 전략이 필요합니다.”
이태희 삼성바이오로직스 항체세포 정제공정개발팀장(상무)은 28일 서울 강남구 코엑스에서 열린 ‘바이오플러스-인터펙스 코리아(BIX Korea)’에서 이중·다중항체 개발의 핵심으로 물질별 맞춤형 제조·품질관리(CMC) 전략을 꼽았다. 복잡한 분자 구조에서 비롯되는 생산·품질 문제를 해결하려면 개발 전 과정을 연결해야 한다는 설명이다.
이중항체는 서로 다른 두 항원을 동시에 타깃으로 삼도록 설계한 항체다. 암세포의 치료 저항성을 낮추거나 암세포와 면역세포를 연결하는 등 새로운 치료 전략을 구현할 수 있다. 다만 구조가 복잡해질수록 개발과 생산의 난도도 높아진다.
이 상무는 “이중항체 개발은 기존 단일항체 공정을 단순하게 일부 변경하는 것만으로는 충분하지 않다”며 “물질 구조 자체가 훨씬 더 복잡하기 때문”이라고 설명했다.
여러 단백질 사슬이 정확하게 결합해야 하는 만큼 발현 비율이 적절하지 않으면 잘못 조립된 물질이 생성될 수 있다. 단백질이 잘리거나 서로 엉기는 현상도 관리해야 한다. 이러한 불순물은 목표 물질과 특성이 비슷해 정제와 분석도 까다롭다.
삼성바이오로직스는 대칭·비대칭형 이중항체, 융합 단백질, 이량항체 등 6개 포맷의 개발 경험을 바탕으로 공정을 설계하고 있다. 이 상무는 “물질의 포맷이 달라지면 그에 따른 과제도 달라진다”며 “물질의 구조와 특성을 파악하고 이를 바탕으로 핵심 리스크를 도출하는 것이 중요하다”고 강조했다.
세포주 개발에서는 단백질 사슬의 발현 비율을 정밀하게 조절하고 생산성과 조립 비율을 함께 검증해 우수한 세포주를 선별한다. 이 상무는 “단순히 발현량이 높은 클론을 선정하는 것만으로는 충분하지 않다”며 “중요한 것은 얼마나 단백질이 발현되느냐뿐만 아니라 발현된 단백질들이 얼마나 정확하게 조립됐느냐”라고 말했다.
배양 단계에서는 배지와 첨가제, 온도와 산도 등을 조절해 단백질 절단과 응집을 줄인다. 정제에서는 목표 물질과 불순물의 전하 등 특성 차이를 활용해 분리한다. 회사는 맞춤형 정제 공정으로 최종 순도 98% 이상을 달성한 사례를 공개했다. 이 상무는 “같은 포맷의 물질이더라도 주요 불순물의 특성이 달라질 수 있다”며 “따라서 최적화한 정제 전략도 달라져야 한다는 것이 중요한 포인트”라고 설명했다.
정제 이후 고농도 제형을 만드는 과정에서도 젤 형성이나 점도 상승, 응집 등이 발생할 수 있다. 삼성바이오로직스는 기존 제형 성분의 영향을 분석하고 첨가제 구성을 다시 설계해 안정성을 확보한 사례를 소개했다. 이 상무는 “정제 공정이 끝났다고 해서 모든 문제가 해결되지는 않는다”며 “특히 고농도 제형 조건에서는 젤 형성과 높은 점도, 응집과 같은 새로운 문제들이 발생할 수 있다”고 설명했다.
개발 기간 단축에는 작업 방식의 변화도 적용됐다. 분석법 개발을 마친 뒤 품질관리(QC) 부서에 기술을 이전하는 순차적 방식 대신 두 작업을 병행한다. 개발 부서와 QC 부서가 분석법 성능을 함께 점검하고 관련 문서를 준비해 대기시간과 기술 이전 위험을 줄이는 전략이다. 이 상무는 “개발 초기부터 분석법 개발과 QC 준비를 동시에 병렬적으로 진행하고 있다”고 설명했다. 세포주 개발에서도 병행 가능한 작업을 먼저 진행하고 평가 결과에 따라 선정된 후보를 다음 단계로 이어간다.
삼성바이오로직스는 이러한 공정 최적화와 병렬 개발 전략을 통해 세포주 개발부터 임상시험계획(IND) 제출까지 걸리는 기간을 기존 13개월에서 9.5개월로 약 27% 단축했다고 밝혔다. 이 상무는 “일정 단축을 위해 과도한 리스크를 감수하는 것이 아니라 리스크 기반 전략을 통해 리스크를 높이지 않으면서 일정을 단축하고 있다”고 강조했다.
한편 삼성바이오로직스는 2022년부터 5년 연속 BIX Korea에 참가하며 차별화된 경쟁력을 선보이고 있다. 특히 3년 연속 단독 부스를 마련하며 압도적인 생산역량뿐만 아니라 위탁연구(CRO), 위탁개발(CDO), 위탁생산(CMO)을 아우르는 바이오의약품 전 주기 지원 역량을 적극 홍보했다.
